2025年12月23日，北京大学第三医院超声医学科梁晓龙研究员团队在《细胞·生物材料》（Cell Biomaterials）上发表了题为《喜树碱增强型自发光纳米系统高效激活细胞焦亡以激发抗肿瘤免疫》（“Camptothecin amplified self-luminous nanosystem for highly efficient activation of pyroptosis to stimulate antitumor immunity”）研究成果，研发新型自发光纳米诊疗系统，可实现光动力疗法与化疗的协同增效，高效激活肿瘤细胞焦亡，显著增强抗肿瘤免疫应答。
论文截图
尽管免疫检查点阻断疗法在部分患者中取得了显著效果，但总体响应率仍然有限。寻找能够有效激活全身性抗肿瘤免疫反应的方法，成为当前该领域研究的焦点。细胞焦亡作为一种具有高度免疫原性的细胞死亡方式，能够释放大量炎症因子，激活免疫系统对肿瘤发起攻击。如何高效、精准地诱导肿瘤细胞发生焦亡一直缺乏有效手段。
传统的光动力疗法虽然能够诱导细胞焦亡，但其依赖外部光源照射，而光的组织穿透能力有限，难以到达深部肿瘤。部分化疗药物也可以触发焦亡，但肿瘤细胞往往会对化疗药物产生耐药性，导致治疗效果大打折扣。更为复杂的是，肿瘤微环境通常处于缺氧状态，这进一步限制了传统光动力疗法的效果。
针对上述挑战，梁晓龙团队开发了一种自组装纳米颗粒（CC@PDC）。该系统由两亲性卟啉脂质、喜树碱衍生物和靶向肽组成，同时封装了油酸修饰的过氧化钙和双草酸酯（CPPO）发光底物。在酸性肿瘤微环境中，过氧化钙（CaO₂）可提供氧气（O₂）和过氧化氢（H₂O₂），与CPPO反应后激发喜树碱发出420nm波长的强光，从而高效激活卟啉产生大量活性氧（ROS）。与此同时，喜树碱作为化疗药物缓慢释放，实现了药物增强的自发光光动力-化学联合治疗。这种联合作用能够有效诱导肿瘤细胞发生焦亡，并在与PD-L1抗体联用时，展现出卓越的抗肿瘤免疫效果。
喜树碱增强自发光纳米系统用于光动力-化疗-免疫协同治疗示意图
该研究创新点在于：靶向富集，通过CREKA靶向分子的特异性识别，纳米颗粒可精准聚集于肿瘤组织，减少对正常细胞的损伤。微环境响应供氧，在酸性肿瘤微环境中，CaO₂可持续提供O₂和H₂O₂，既解决了肿瘤缺氧问题，又为自发光反应提供充足底物。自发光驱动光动力，H₂O₂与CPPO发生特异性反应，触发喜树碱衍生物释放并发出强荧光，实现无外部光源依赖的光动力治疗。化疗协同增效，喜树碱衍生物在肿瘤微环境中缓慢释放，发挥化疗作用，与光动力疗法协同诱导肿瘤细胞焦亡，同时避免快速释放导致的毒副作用和耐药性。
研究团队通过相关实验证实，这种纳米系统诱导的细胞焦亡能够释放大量损伤相关分子模式，促进树突状细胞成熟和抗原呈递，进而激活细胞毒性T淋巴细胞。当与PD-L1抗体联合使用时，该系统展现出显著的协同抗肿瘤效果，重塑了肿瘤免疫微环境，使“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，提高了肿瘤对免疫检查点阻断疗法的敏感性，有望为中晚期肿瘤患者提供更具针对性的治疗策略。
北京大学第三医院超声医学科吴睿麒博士为本文第一作者，梁晓龙为论文通讯作者。该研究得到国家自然科学基金资助。
